多材料直接墨水书写、结构信息建模与PBPK共同构建从内部架构到疾病相关暴露的设计路径

3D打印药物递送  ·  程序化释放

缓控释制剂的开发长期依赖聚合物选择、辅料比例和处方工艺优化。每当目标释放曲线改变，研究者往往需要重新筛选材料与处方；对于高水溶性药物，强烈的扩散驱动力还会进一步压缩传统配方调控的空间。

近日，中国药科大学团队在 Matter 发表研究论文“Filament-level programming and machine learning enable tunable release kinetics beyond material limits”。陈培鸿博士为第一作者，张华清为共同作者，周建平教授和丁杨教授为通讯作者。研究将药物释放的调控尺度从整个制剂进一步下沉至打印丝及其界面，通过多材料直接墨水书写（DIW）组织含药、无药和屏障功能丝，构建具有不同传质路径的内部架构。

更重要的是，这项工作并未止步于“打印出不同释放曲线”，而是进一步把复杂结构转换为可计算的传质信息，实现释放行为预测、目标曲线逆向设计，并以生理药代动力学模型探索结构化释放向疾病相关体内暴露的转化。

图1 研究整体框架：多材料3D打印完成丝级物理结构编程，结构信息模型建立数字桥梁，PBPK用于连接体外释放与疾病相关暴露。（图片来源：原论文）

当前缓控释体系主要通过化学改性、材料复配或大量处方筛选调节释放。虽然3D打印为制剂结构设计提供了更高自由度，但多数研究仍停留在外形、填充率、表面积/体积比以及核壳或分区结构等宏观尺度。在这些体系中，结构往往只是改变总体释放快慢，尚未充分利用挤出式制造由离散打印丝逐条构成的特点。

本研究提出的关键问题是：在化学组成相对固定、非溶胀且非溶蚀的基质中，能否依靠内部物理架构广泛编程药物传质动力学？如果可以，释放设计就不再只是“选什么材料、用多少材料”，而可以转化为“药物从哪里出发、经过哪些区域、在何时遭遇多大阻力”的传质设计问题。

这一变化并非简单提高打印精度，而是改变了制剂设计的最小功能单元：从整个打印制剂，转向单根打印丝、丝间界面以及这些局部单元共同形成的扩散网络。

研究团队构建了编排释放打印制剂（choreographed release printlets，CRPs），并将其拆分为三类功能结构单元：

DLS：含药结构，提供可释放药物储库

Drug-loaded structure（DLS）承载模型药物4-氨基吡啶，是药物释放的物质来源。

DFS：无药结构，形成扩散陷阱与动力学闸门

Drug-free structure（DFS）并非简单“没有药物的填充区”。是药物在释放过程中需要进入、穿过或绕开这些惰性区域，扩散路径因此被延长，局部通量也会被重新分配。

BS：屏障结构，限定出口并重定向通量

Barrier structure（BS）用于抑制非目标方向的侧向泄漏，使药物主要沿预设界面和路径迁移。

三类打印丝在层内路径和层间堆叠方向上被精确组织，使打印制剂不再被视为均一连续体，而成为一个具有方向性、界面性和阶段性阻力的架构化传质网络。

丝级传质规则成立的前提，是数字模型中的局部边界能够在实际打印后被保留下来。为此，研究系统评价了三类药用墨水的稳态流变、黏弹性、屈服行为和触变恢复。三种墨水均表现出明显剪切变稀；在线性黏弹区内储能模量高于损耗模量，并能在高剪切后快速恢复，为细丝挤出、层间堆叠和打印后形状保持提供基础。

扫描电子显微镜显示，DLS、DFS和BS之间形成紧密、无明显空隙的界面结合，同时不同功能区域仍保持清晰、不互相融合。这意味着制剂整体具有机械连续性，但在传质意义上仍保持拓扑分区。

多喷头切换还带来了一个容易被忽略的制造问题：喷头重新启动时可能出现起始段欠挤出。未校正时，缺料长度占比达到4.5% ± 1.2%。团队在每层正式路径前增加预打印条带，使喷头进入有效打印区域前完成压力稳定，最终将该缺陷比例降至0。预打印条带与主体含药结构的药物含量偏差仅为1.8%，也显示出其作为过程质量替代读数的潜力。

图2 数字设计、多材料切片与打印制造流程，以及墨水流变、界面形貌和起始欠挤出缺陷校正。（图片来源：原论文）

4.1 轴向扩散主要取决于累计截面阻力，而非精确层间对位

当相邻DFS层采用不同旋转角度、改变层间重叠关系时，各组释放曲线仍保持较高相似性，f2为82.4–98.2。这说明在该类单向结构中，控制轴向药物通量的主要因素是横截面上累计DFS比例，而不是每一层打印丝是否精确上下重合。

4.2 表面积增大并不必然加速释放：横向DFS会捕获并重新分配通量

在横向图案化结构中，有效释放表面积分别增加34.7%和69.6%，但前2.5 h的释放速率并未随之增加。差异主要出现在中期阶段。结果表明，横向DFS可作为侧向扩散的截留区域，药物通量在基质内部横向传播后被捕获并导入更长的逃逸路径，从而抵消表面积增大通常带来的释放加速。

4.3 结构控制存在有效深度，表层则可充当阶段选择性的动力学阀门

当DFS逐步远离释放表面时，其抑制作用明显减弱。研究将释放表面以下前四层定义为有效控制深度（effective control depth，ECD）；更深的DFS在释放前沿到达之前已发生水化或部分浸出，扩散陷阱因而失效。

在ECD范围内，第一层结构尤其关键：第一层DFS比例每增加10%，0–30 min初始释放斜率平均下降4.8% ± 0.3%，相关性达到R² = 0.9976，而后续持续释放速率基本不变。换言之，表层结构能够优先调控突释，而不必同步改变后期释放。

通过双层、间歇层和深度梯度组合，团队进一步获得延迟平台、多个近零级阶段及具有不同转折点的多相释放曲线。这里的结构作用不是均匀增加阻力，而是在空间上重新安排阻力，使不同区域按预设顺序进入动力学活跃状态。

图3 单向与双向结构中的层分辨DFS编程：截面阻力、横向通量重分配、有效控制深度和阶段选择性调节共同塑造释放曲线。（图片来源：原论文）

单向体系适合解析基础机制，但可利用的控制深度有限。研究随后引入上下两个相对释放界面。在双向结构中，上部DFS主要控制释放如何开始，下部结构则更像一个“计时器”，决定第二阶段何时加速。随着底部DFS逐步减少，加速拐点由4.8 h依次提前至4.3、3.5和2.1 h，说明早期行为与后续加速节点可以获得更高程度的相对独立调节。

为了突破平面结构中以线性、等截面扩散为主的限制，研究进一步设计环形拓扑。环形结构同时引入内侧汇聚和外侧发散的径向通量场，使DFS能够在更复杂的传质环境中发挥作用。不同环数和内部排布可将持续释放扩展至约10 h、12 h乃至15 h以上，并产生延迟、多相及阶段差异显著的释放行为。

值得注意的是，不同空间图案有时会收敛到相似曲线，而很小的局部变化又可能只扰动某一个释放阶段。这种“多种结构对应相近输出、局部变化影响特定阶段”的关系，意味着复杂结构已难以仅凭直觉或单一宏观几何参数进行设计。

图4 环形拓扑在不同尺寸和内部异质排布下扩展了可编程释放空间，并将平面扩散进一步拓展为径向通量场。（图片来源：原论文）

为描述丝级异质结构，团队开发多尺度特征工程（multiscale feature engineering，MSFE），沿主要释放方向虚拟切分三维模型，并提取两类层分辨特征：αₙ表示从释放表面到第n层的累计可达含药体积梯度，βₙ表示该层DFS体积分数及局部动力学闸门强度。再结合宏观SA/V和时间，形成34维结构—时间特征向量，数据集约包含8493个实例。

在相同特征集上比较10种机器学习与深度学习算法后，LightGBM获得最佳综合表现，两个完全排除在训练之外的外部结构仍取得f₂ = 84.7和78.2，表明模型并非只是在已有结构之间进行时间插值，而具备一定的未见架构外推能力。

SHAP分析显示，模型关注的不只是时间和整体SA/V，还包括浅层与深层αₙ、βₙ特征。浅层可达性主要约束早期释放，随着释放前沿推进，深层结构和局部DFS阻力逐步影响中后期输出。这与前述实验揭示的阶段依赖传质规律一致，说明计算模型学习到的是具有物理意义的结构—动力学映射，而不是单纯统计拟合。

在此基础上，研究构建了目标曲线驱动的迭代流程：给定目标释放曲线，模型在计算空间中搜索候选结构，再通过3D打印与溶出实验完成验证。该框架成功逼近商业参比制剂Fampyra的释放曲线，f₂超过80，尽管本研究采用的非溶胀、非溶蚀基质与参比制剂的释药机制并不相同。

图5 StrataFlux框架：MSFE将三维架构转换为层分辨结构指纹，并支持模型比较、外部结构预测、目标曲线逆向设计及SHAP解释。（图片来源：原论文）

研究以窄治疗窗、主要经肾脏清除的4-氨基吡啶为模型药物，建立并验证PBPK模型，用于将可编程体外释放映射至健康人群及慢性肾病（CKD）虚拟人群中的系统暴露。这里的PBPK并非临床疗效证明，而是评估不同释放逻辑和剂量方案潜在药代结果的转化桥梁。

模拟结果提出了一个值得关注的观点：在健康人群中，先慢后快的CRP释放模式获得的峰谷比为1.26，低于理想零级释放的1.46，提示释放曲线需要匹配随时间变化的分布与清除过程，而不械追求恒速输出。另一方面，结构优化不能替代疾病状态下的剂量调整。所有10 mg结构在CKD人群中仍可能因肾清除下降而产生过度累积。为此，团队设计了保留原有“先慢后快”逻辑的5 mg半剂量结构CRP5L10C。PBPK模拟显示，该方案可将CKD III–V虚拟人群中的暴露拉回更接近健康参考水平；5 mg结构与10 mg目标结构的体外释放相似因子达到88.6。

图6 AI-AM-PBPK流程用于比较不同释放行为及剂量方案在健康与CKD虚拟人群中的暴露，并验证半剂量结构对目标释放逻辑的保持。（图片来源：原论文）

这项工作的核心贡献，不只是获得了一组形态各异的3D打印制剂或多条不同的溶出曲线，而是建立了一个层级化的传质设计框架：

从更广的角度看，该研究将药物释放从以处方筛选为中心的问题，重新表述为架构化固体中的功能传质设计问题。其潜在价值不仅面向缓控释制剂，也可延伸至时间特异性给药、节律治疗以及其他需要分阶段扩散和空间编程传质的增材制造系统。

论文中的基础规律是在结构稳定、非溶胀、非溶蚀的基质中建立的，这有助于隔离拓扑效应，但也意味着结论仍需在更多材料和药物体系中验证。对于强离子化药物，胃肠道pH和流体动力学变化可能削弱结构控制；对于BCS II/IV类难溶性药物，限制步骤可能由扩散转为药物溶解，本研究的静态扩散闸门逻辑也需要与溶胀、溶蚀或牺牲丝等动态单元结合。

此外，PBPK结果属于基于既有临床数据和体外释放的模型推演，尚不能替代动物或人体研究。后续工作仍需覆盖更多API、动态基质、胃肠道机械环境、长期制造稳定性以及体内验证。论文也明确指出，面对药物—辅料—工艺之间高度非线性的关系，单一通用模型目前并不现实，更可行的方向是将处方预测、相容性、打印过程和拓扑传质等专门模块连接成模块化设计管线。

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