研究背景

增材制造（3D打印）技术为个性化药物制备开辟了全新途径，能够精准控制药物剂量、形状和释放曲线，解决传统大规模制药无法满足的个体化治疗需求。2016年FDA批准首个3D打印片剂Spritam®（左乙拉西坦），标志着该技术正式进入商业化应用阶段。

在众多3D打印技术中，粘结剂喷射（BJ）技术具有独特优势：无需高温加工，适合热敏性药物；可制备高孔隙率结构，实现药物快速溶出；设备成本较低，易于在医院药房和药物研发实验室推广。其工作原理如下：

Scheme 1 粘结剂喷射技术打印片剂示意图

图注：粘结剂喷射技术通过打印头选择性沉积粘结剂液滴，逐层粘结粉末形成三维药物片剂结构

然而，该技术面临两大核心挑战：

1. 疏水性药物打印困难：约50%上市药物和70%在研药物属于难溶性药物，其粉末润湿性差，水基粘结剂难以渗透，导致打印过程中粉末层移位、成型失败
2. 低剂量药物均匀性控制：小剂量药物在粉末床中易发生偏析，难以保证片剂间含量均匀度

现有解决方案（如使用有机溶剂粘结剂）存在溶剂残留风险，而单纯添加表面活性剂效果有限。本研究旨在开发一种通用、稳健的BJ药物制剂平台，使用FDA批准的辅料，同时实现亲水性低剂量药物和疏水性高剂量药物的高质量打印。

研究内容

本研究采用"双模型药物+双优化策略"的研究路线，整体流程如下：

Scheme 2 研究流程图

图注：亲水性/疏水性药物分别通过配方优化、共处理后进行3D打印与质量评价的完整流程

1. 实验材料

1.1 模型药物

• 亲水性药物：盐酸喹那普利（QHCl，logP=1.4，BCS I类），目标剂量3mg
• 疏水性药物：克霉唑（CLO，logP=5.4，BCS II类），目标剂量40mg/50mg

1.2 药用辅料

微晶纤维素（MC，填充剂/崩解剂）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP-25，粘合剂）、乳糖一水合物、吐温20、十二烷基硫酸钠（SLS，表面活性剂）等，均为药典级辅料。

1.3 粘结剂溶液配方

*注：纯水表面张力为71.0 mN/m（20℃）

1.4 粉末床配方

2. 关键实验步骤

2.1 粉末润湿性与渗透性测试

将粉末压制成平整表面，使用接触角测量仪记录液滴接触角和完全渗透时间，评估不同粘结剂与粉末的匹配性。

2.2 疏水性药物喷雾干燥共处理

为改善CLO的润湿性，采用喷雾干燥技术将其与亲水性辅料共处理：

1. 将CLO晶体悬浮于PVP水溶液中（固含量1% w/v）
2. 喷雾干燥工艺参数：
   • 进风温度：160±2℃，出风温度：100±1℃
   • 蠕动泵流速：5.0 mL/min，雾化压力：5 bar
   • 空气流量：414 L/h，抽气速率：37 m³/h
3. 制备不同比例（25:75、50:50、75:25）的CLO-PVP共处理物

Fig. 3 CLO-PVP共处理物表征

图注：包含SEM形貌、DSC、PXRD、FTIR表征，验证共处理后药物晶型与润湿性改善效果

2.3 粘结剂喷射3D打印

• 设备：Spectrum Z 510喷墨打印机
• 核心工艺参数：
  • 粉层厚度：125 μm
  • 打印饱和度：50%
  • 后处理：打印完成后自然蒸发2h去除溶剂
• 为防止底层变形，所有片剂均添加支撑结构

Fig. 4 片剂设计与实物图

图注：四种系列片剂的CAD设计模型、尺寸参数与3D打印成品实物展示

2.4 片剂质量评价

按照欧洲药典标准进行以下测试：

1. 崩解时限：37℃蒸馏水中，使用崩解仪测定
2. 脆碎度：25 rpm旋转100次，计算质量损失率
3. 硬度：使用片剂硬度仪测定压碎强度
4. 药物含量：采用UHPLC（QHCl）和HPLC（CLO）法测定
5. 溶出度：USP II法（桨法，100 rpm）
   • QHCl：pH 6.8磷酸盐缓冲液（模拟口腔pH）
   • CLO：pH 4醋酸盐缓冲液（模拟阴道pH）

2.5 结构表征

• SEM：观察粉末形貌和片剂表面/断面结构
• Micro-CT：分析片剂内部孔隙率和孔结构（分辨率7 μm）
• PXRD/FTIR/DSC：表征药物晶型稳定性和辅料相互作用

3. 核心实验结果

3.1 粘结剂与粉末床优化结果

• 辅料润湿性排序：MC（0°）> PVP（33°）> 甲基纤维素（107°）> HPMC（99°）> 乙基纤维素（132°）

Fig. 1 辅料润湿性与渗透性测试结果

图注：不同药用辅料在纯水与粘结剂中的接触角、渗透性对比测试结果

• 药物润湿性与logP呈负相关：CLO水接触角94°，QHCl接近0°

Fig. 2 药物粉末渗透性对比

图注：亲水性药物QHCl与疏水性药物CLO的粉末润湿性、液滴渗透时间对比

• 最终选择L1N粘结剂（水/乙醇体系），可完全润湿所有测试辅料和共处理药物
• 喷雾干燥共处理效果显著：CLO-PVP 50/50共处理物水接触角降至0°，且CLO保持稳定的I型晶型

Scheme 3 粘结剂与粉末床优化决策树

图注：粘结剂选择与粉末床优化的标准化决策流程，适用于各类药物打印

3.2 亲水性药物QHCl片剂（系列B）性能

• 质量均匀性：平均质量149±2.50 mg，RSD<2%，符合药典要求
• 机械性能：硬度70.6±15.42 N，脆碎度0.85%（<1%）
• 崩解时限：73 s，符合口崩片要求
• 药物含量：2.75±0.039 mg（设计值3 mg，偏差约8%）
• 溶出特性：5 min释放>50%，30 min释放>80%
• 结构特征：总孔隙率46%，以开放孔为主，PVP形成桥接连接颗粒

Fig. 5 片剂Micro-CT孔隙率分析

图注：四种系列片剂的内部孔隙率、孔径分布与孔结构三维表征结果

Fig. 6 QHCl片剂表征结果

图注：QHCl片剂的晶型、光谱、溶出曲线与微观结构表征

3.3 疏水性药物CLO片剂（系列C/D）性能

• 质量均匀性：C平均0.400±0.014 g，D平均0.538±0.026 g，RSD<3%
• 机械性能：C硬度118.5 N，D硬度151.8 N，脆碎度分别为0.47%和0.70%
• 崩解时限：C 55 s，D 84 s
• 药物含量：C 43.4±5.1 mg，D 53.3±5.7 mg，与设计值高度一致
• 溶出特性：C 5 min释放~50%，30 min释放>80%；D 5 min释放~30%，45 min释放>80%
• 结构特征：总孔隙率54%，PVP桥接更厚，形成连续相同时保持高孔隙率

Fig. 7 CLO片剂表征结果

图注：CLO片剂的晶型、光谱、溶出曲线与微观结构表征

研究结论

1. 通用制剂平台建立：成功开发了基于粘结剂喷射技术的药物制备平台，可同时实现低剂量亲水性药物（3mg QHCl）和高剂量疏水性药物（40/50mg CLO）的高质量打印
2. 疏水性药物打印突破：喷雾干燥共处理技术可有效"掩盖"药物疏水性表面，将CLO水接触角从94°降至0°，且不改变药物晶型
3. 粘结剂优化关键：表面张力约30 mN/m的水/乙醇基粘结剂（L1N）具有最佳润湿性和渗透性，是BJ制药的理想选择
4. 片剂性能优异：制备的片剂兼具高机械强度（硬度>70 N）和快速溶出特性（崩解<90 s），孔隙率达46-54%，以开放孔为主
5. 剂量精准可控：剂量可通过片剂几何尺寸线性调节，适合个性化药物制备
6. 应用前景广阔：工艺简单、API用量少，适合药物研发和医院个性化制剂生产

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